Tumorspritze aktiviert Immunangriff auf Metastasen

Krebsimmuntherapien greifen meist systemisch an und helfen dennoch nicht gegen alle Tumore gleichzeitig. Metastasen in anderen Organen können dem Immunangriff entgehen, wenn die lokale Tumorumgebung die Aktivierung von Killerzellen unterdrückt. Forscher der Rockefeller University haben nun in einer Phase-1-Studie gezeigt, dass eine einzige Injektion eines neu konstruierten Antikörpers direkt in einen einzelnen Tumor das Immunsystem so aktiviert, dass auch entfernte Metastasen schrumpfen. Bei zwei von zwölf Patienten verschwanden alle Tumore vollständig.

Wie 2141-V11 funktioniert: Direkt in den Tumor

Das Zielprotein des Antikörpers heißt CD40. Es sitzt auf dendritischen Zellen, den zentralen Koordinatoren des Immunsystems. Wird CD40 aktiviert, regen diese Zellen Killerzellen (CD8+ T-Zellen) an, Tumorgewebe zu bekämpfen. Frühere Versuche mit CD40-Agonisten, die systemisch intravenös verabreicht wurden, scheiterten an schweren Entzündungsreaktionen und mangelnder Wirksamkeit. Das Team um Jeffrey V. Ravetch von der Rockefeller University entwickelte daher einen veränderten Antikörper, 2141-V11, der speziell an den inhibitorischen Rezeptor FcγRIIB bindet. Durch diese Modifikation aktiviert er CD40 nur lokal, wenn er direkt ins Tumorgewebe gespritzt wird, nicht aber systemisch im Blut. Die Immunaktivierung entsteht zunächst lokal und kann von dort auf den gesamten Körper wirken.

Die Studie: Zwölf Patienten, sechs Tumorremissionen

In der klinischen Phase-1-Studie (NCT04059588) erhielten zwölf Patienten mit verschiedenen metastasierten Krebserkrankungen den Antikörper direkt in einen zugänglichen Tumor injiziert. Bei keinem Teilnehmer traten dosisbegrenzende Toxizitäten auf und die maximal tolerierte Dosis wurde nicht erreicht. Sechs von zwölf Patienten zeigten eine Tumorverkleinerung. Zwei von ihnen erreichten eine vollständige Remission: ein Patient mit metastasiertem Melanom und ein Patient mit metastasiertem Brustkrebs. Die Ergebnisse wurden im Fachjournal Cancer Cell veröffentlicht.

Was die Studie besonders bemerkenswert macht: Bei vier von zehn auswertbaren Patienten schrumpften auch Metastasen, die gar nicht direkt gespritzt wurden. In den injizierten Tumoren bildeten sich sogenannte tertiäre lymphoide Strukturen (TLS), die Lymphknoten ähneln und als Brutstätte für Immunzellen dienen. Von dort emigrierten aktivierte Killerzellen in den Blutkreislauf und griffen Tumorgewebe im gesamten Körper an. Onkologen nennen diesen Effekt Abskopaleffekt. Bei den beiden vollständig geheilten Patienten waren diese Strukturen besonders ausgeprägt und das erzeugte Immungedächtnis blieb bei Folgeuntersuchungen stabil.

Im Vergleich: Checkpoint-Inhibitoren und ihre Grenzen

Heutiger Standard bei immunreaktiven Tumoren wie Melanomen sind Checkpoint-Inhibitoren: Antikörper gegen PD-1 oder PD-L1, die Bremsen des Immunsystems lösen. In klinischen Studien sprechen beim fortgeschrittenen Melanom rund 30 bis 40 Prozent der Patienten auf Pembrolizumab oder Nivolumab an. Die Kombination von Nivolumab mit Ipilimumab erreicht Ansprechraten von bis zu 58 Prozent, erhöht aber auch das Risiko für Autoimmunreaktionen gegen Lunge, Darm oder Schilddrüse. Bei soliden Tumoren insgesamt liegt die mittlere Ansprechrate von PD-1-Hemmern laut einer Metaanalyse im Fachjournal Frontiers in Oncology bei rund 20 Prozent.

Bei blutbildenden Krebsarten liefern CAR-T-Therapien revolutionäre Ergebnisse mit Remissionsraten von über 80 Prozent bei bestimmten Leukämien. In soliden Tumoren scheitern CAR-T-Zellen bislang daran, ausreichend in das dichte Tumorgewebe einzudringen. Der CD40-Ansatz von 2141-V11 könnte diese Barriere umgehen: Indem er die Bildung tertiärer lymphoider Strukturen direkt im Tumor stimuliert, schafft er eine lokale Infrastruktur für Killerzellen. Kombinationsstudien mit Checkpoint-Inhibitoren werden im Design der geplanten Phase-2-Studie bereits erwogen.

Was vor der Phase-2-Studie noch offen bleibt

Die Phase-1-Studie war mit zwölf Patienten sehr klein und hatte keine Kontrollgruppe. Die zwei vollständigen Remissionen betrafen Melanom und Brustkrebs, beide als immunreaktiv bekannte Tumorarten. Ob Krebserkrankungen mit geringerer Immunogenität, zum Beispiel Bauchspeicheldrüsenkrebs oder Glioblastome, ähnlich ansprechen, ist unbekannt. Unklar bleibt auch, ob der Abskopaleffekt reproduzierbar oder ein Zufallsprodukt kleiner Fallzahlen ist. Die maximale tolerierte Dosis wurde nicht erreicht, was auf weiteres Potenzial bei höheren Dosierungen hindeutet, gleichzeitig aber den Sicherheitsrahmen noch nicht vollständig absteckt. Bis belastbare Daten aus Phase-2-Studien vorliegen, bleibt der Ansatz vielversprechend, aber noch nicht für den breiten klinischen Einsatz reif.