Lungenkrebs: Neuer Angriffspunkt im Schutzwall des Tumors

In den untersuchten Mausmodellen lockten Lungentumoren körpereigene Bremszellen des Immunsystems an ihren Rand. Ein Forschungsteam der Columbia University hat die verantwortliche Zellgruppe beschrieben und den Signalweg in Mäusen unterbrochen. Danach wurden krebsbekämpfende Immunzellen aktiver und die Tumorlast sank. In menschlichen Daten und Gewebeproben fanden die Forschenden ein ähnliches Zellmuster. Die Unterbrechung selbst wurde aber nur in Mäusen getestet. Das ist ein konkreter neuer Angriffspunkt und noch kein Medikament oder Wirkungsnachweis bei Patientinnen und Patienten.

Der Tumor baut sich einen Schutzring

Die neu beschriebenen Zellen gehören zu den krebsassoziierten Fibroblasten. Das sind Bindegewebszellen im Umfeld eines Tumors. In der am 11. August veröffentlichten Studie in Nature Immunology trägt die neue Untergruppe den Namen imCAF. Ihr auffälliges Merkmal ist das Protein CHL1.

Diese Zellen sammeln sich am Rand von Lungentumoren und bilden dort den Botenstoff CXCL9. Er zieht regulatorische T-Zellen an, die den Rezeptor CXCR3 tragen. Solche T-Zellen verhindern normalerweise überschießende Immunreaktionen. Im Tumor dämpfen sie aber gerade jene CD8-T-Zellen, die Krebszellen angreifen könnten. Die Einordnung von Lung Cancer Europe fasst den Mechanismus als Achse aus imCAF, CXCL9 und CXCR3-tragenden regulatorischen T-Zellen zusammen.

Das Team schaltete in Mäusen entweder den Rezeptor CXCR3 in den regulatorischen T-Zellen oder den Botenstoff CXCL9 in den umgebenden Bindegewebszellen genetisch aus. In beiden Varianten sammelten sich weniger bremsende T-Zellen am Tumor. Die CD8-T-Zellen wurden aktiver und die Tumorlast ging zurück. Eine Mitteilung der Columbia University ordnet das Ergebnis als möglichen Ansatz ein, bestehende Immuntherapien wirksamer zu machen.

Der Befund beim Menschen ist noch klein

Die Forschenden fanden ein ähnliches Genmuster in einem Einzelzellatlas mit 4.869 menschlichen Lungenfibroblasten von 43 Personen aus sechs Studien. In einer davon getrennten Auswertung von Tumordaten des TCGA-LUAD-Datensatzes waren höhere CHL1-Werte mit geringerer Aktivität krebsbekämpfender Zellen und kürzerem progressionsfreiem Überleben verbunden. Das ist eine Korrelation. Sie beweist nicht, dass CHL1 die schlechtere Prognose verursacht.

Noch deutlicher ist die Größenbegrenzung bei den Gewebebildern. Untersucht wurden Proben von sechs Menschen mit einem Lungenadenokarzinom und einer bestimmten KRAS-Mutation. Eine Probe war wegen ihres hohen Schleimanteils nicht auswertbar. In den übrigen fünf lagen CHL1-positive Zellen und regulatorische T-Zellen eng beieinander. Fünf auswertbare Tumoren reichen für einen biologischen Hinweis und nicht für eine klinische Entscheidung.

Die Zurückhaltung ist bei Lungenkrebs besonders wichtig. Nach dem jüngsten Bericht des Robert Koch-Instituts erkrankten 2023 in Deutschland rund 58.300 Menschen daran. Die relative Überlebensrate nach fünf Jahren lag bei Frauen bei 25 Prozent und bei Männern bei 19 Prozent. Eine frühe Laborentdeckung darf angesichts dieser Zahlen nicht als Heilungsversprechen verkauft werden.

Im Vergleich: Zwei Ziele, die bereits Therapien wurden

Dass ein molekularer Mechanismus später relevant werden kann, zeigen zwei frühere Wege. Der erste führte zu Pembrolizumab. Der Antikörper löst eine Immunbremse über PD-1. Das US-Krebsinstitut NCI führt für eine Studie mit 305 zuvor unbehandelten Menschen und hoher PD-L1-Expression ein medianes Gesamtüberleben von 30 Monaten unter Pembrolizumab gegenüber 14,2 Monaten unter Chemotherapie auf. Die Fünfjahresauswertung von KEYNOTE-024 kam auf ein Gesamtüberleben nach fünf Jahren von 31,9 Prozent unter Pembrolizumab und 16,3 Prozent unter Chemotherapie. Das war eine randomisierte Studie der Phase drei am Menschen und damit eine wesentlich höhere Evidenzstufe als die neue imCAF-Arbeit.

Der zweite Weg zielte auf die lange als kaum angreifbar geltende Mutation KRAS G12C. Die FDA erteilte Sotorasib am 28. Mai 2021 eine beschleunigte Zulassung für vorbehandelte Menschen mit entsprechend verändertem nicht kleinzelligem Lungenkrebs. In der Studie im New England Journal of Medicine wurden 126 Menschen behandelt. 37 Prozent sprachen auf die Therapie an. Die mediane Dauer des Ansprechens betrug elf Monate. Nach der Einordnung des US-Krebsinstituts NCI gilt die beschleunigte Zulassung für genau diese Mutation und eine vorherige systemische Therapie.

Beide Vergleiche zeigen auch die Distanz zur neuen Entdeckung. Pembrolizumab und Sotorasib wurden in klinischen Studien dosiert, auf Nebenwirkungen geprüft und an klar definierten Patientengruppen getestet. Die neue Arbeit nennt für die imCAF-Achse weder einen zugelassenen Hemmstoff noch eine Studie am Menschen.

Warum der neue Angriffspunkt trotzdem zählt

Der Fortschritt besteht aus drei Teilen. Erstens besitzt die Zellgruppe mit CHL1 einen Marker, über den sie in Tumorgewebe erkennbar wird. Zweitens beschreibt CXCL9 einen konkreten Lockstoff und CXCR3 den passenden Rezeptor. Drittens führte das Ausschalten beider Seiten im Mausmodell in dieselbe Richtung. Das macht den Befund besser überprüfbar als eine bloße statistische Verbindung.

Eine mögliche Therapie müsste sehr gezielt sein. CXCR3-tragende regulatorische T-Zellen schützen auch gesundes Gewebe vor fehlgeleiteten Immunangriffen. Werden sie im ganzen Körper ausgeschaltet, könnten Entzündungen oder Autoimmunreaktionen entstehen. Die Studie selbst nennt deshalb die selektive Störung der besonders stark unterdrückenden Zellen im Tumor als denkbaren Weg.

Drei Hürden bis zum Test am Menschen

Vor einer klinischen Studie braucht es erstens einen Wirkstoff, der die imCAF-Achse ausreichend gezielt blockiert. Zweitens muss der Mechanismus in größeren und vielfältigeren menschlichen Tumorgruppen bestätigt werden. Drittens müssen Tierversuche klären, ob die zusätzliche Immunaktivität beherrschbar bleibt. Erst danach lässt sich prüfen, ob der Ansatz allein oder zusammen mit bestehenden Immuntherapien Menschen länger ohne Fortschreiten der Krankheit leben lässt. Die gute Nachricht ist deshalb präzise: Ein bisher unsichtbarer Teil des Schutzwalls hat nun einen Namen, einen Signalweg und mehrere messbare Angriffspunkte.