AML: Erstmals gezielte Therapie für häufigste Mutation

Rund ein Drittel aller Patienten mit akuter myeloischer Leukämie trägt eine genetische Veränderung, gegen die Ärzte jahrzehntelang kein gezieltes Mittel hatten. Das hat sich geändert: Zwei neu zugelassene Wirkstoffe aus der Klasse der Menin-Inhibitoren richten sich erstmals spezifisch gegen NPM1-Mutationen und KMT2A-Umlagerungen und brachten in klinischen Studien bei einem Viertel der schwer kranken Patienten eine vollständige Remission. Für eine Erkrankung, die im Rückfall bisher eine mediane Überlebensdauer von sechs bis acht Monaten hat, ist das ein bedeutsamer Schritt.

Was ist AML und warum ist die NPM1-Mutation so zentral?

Akute myeloische Leukämie ist die häufigste Form akuter Leukämie bei Erwachsenen. In Deutschland erkranken jährlich rund 4.300 Menschen an AML. Die Erkrankung entsteht, wenn unreife weiße Blutkörperchen unkontrolliert wachsen und die normale Blutbildung verdrängen. Ohne Behandlung verläuft sie innerhalb weniger Wochen tödlich.

Ein besonderes Problem war bisher eine spezifische genetische Veränderung: die Mutation des NPM1-Gens (Nucleophosmin 1). Laut Daten der Fachzeitschrift Blood tritt sie in 27 bis 35 Prozent aller AML-Fälle auf, in der Untergruppe mit normalem Chromosomensatz sogar bei 45 bis 60 Prozent der Betroffenen. Obwohl NPM1-mutierte AML zunächst oft gut auf Chemotherapie anspricht, kehrt die Erkrankung bei vielen Patienten zurück. Im Rückfall ohne weitere gezielte Optionen lag die mediane Überlebensdauer bei sechs bis acht Monaten, die Fünfjahresüberlebensrate unter zwanzig Prozent.

Eine zweite Zielstruktur ist die KMT2A-Umlagerung (früher MLL-Translokation), die bei drei bis sieben Prozent der erwachsenen AML-Fälle vorkommt und bei Kindern mit bis zu 25 Prozent deutlich häufiger auftritt.

Wie Menin-Inhibitoren in den Tumormechanismus eingreifen

Das Protein Menin bildet normalerweise einen Komplex mit dem KMT2A-Protein. In AML-Zellen mit KMT2A-Umlagerungen oder NPM1-Mutationen wird dieser Komplex für ein unkontrolliertes Aktivierungsprogramm genutzt: Er hält Leukämiezellen in einem unreifen, stark proliferativen Zustand. Menin-Inhibitoren blockieren genau diese Protein-Protein-Wechselwirkung.

Die US-Arzneimittelbehörde FDA hat zwei solcher Inhibitoren zugelassen. Revumenib (Handelsname REVUFORJ, Syndax Pharmaceuticals) erhielt im November 2024 die erste Zulassung für Patienten mit KMT2A-Umlagerungen und im Oktober 2025 eine erweiterte Zulassung für NPM1-mutierte AML. Ziftomenib (KOMZIFTI, Kura Oncology und Kyowa Kirin) folgte im November 2025 als zweiter Menin-Inhibitor, zugelassen für NPM1-mutierte AML im Rückfall oder nach Versagen der Ersttherapie. Es ist der erste Menin-Inhibitor ohne kardiologische Warnung im Beipackzettel und kann einmal täglich oral eingenommen werden.

Was die Studiendaten zeigen

In der AUGMENT-101-Studie mit Revumenib erreichten in der NPM1-Kohorte 23,4 Prozent der auswertbaren Patienten eine vollständige Remission oder Remission mit partieller hämatologischer Erholung (CR/CRh). In der KMT2A-Kohorte lag diese Rate bei 23 Prozent, die Gesamtansprechrate bei 63 Prozent. Besonders relevant: Laut Veröffentlichung in Blood zeigten 64 Prozent der Remissionspatienten keine messbaren Leukämiezellen mehr (MRD-Negativität). Diese Patienten sind geeignete Kandidaten für eine anschließende Stammzelltransplantation, die eine dauerhafte Heilung ermöglichen kann.

In der KOMET-001-Studie mit Ziftomenib lag die CR/CRh-Rate bei 22 Prozent (Phase-2-Kohorte, n=92), die MRD-Negativitätsrate bei 61 Prozent. Drei Prozent der Patienten brachen die Behandlung wegen wirkstoffbedingter Nebenwirkungen ab, was für diese schwer vorbehandelte Population gering ist. Das Memorial Sloan Kettering Cancer Center bezeichnete die Wirkstoffklasse als einen der vielversprechendsten Ansätze bei einer der schwer behandelbaren Leukämieformen.

Kritisch merken Onkologen an, dass Remission bei einem Viertel der Patienten ein bedeutsames Ergebnis für diese Population ist, aber keine Heilung bedeutet. Für Patienten, die nicht für eine Stammzelltransplantation infrage kommen, bleibt die Prognose begrenzt. Erste klinische Daten beschreiben zudem Resistenzmechanismen, bei denen Tumorzellen unter Menin-Inhibitor-Therapie neue Mutationen entwickeln.

Im Vergleich: Wie AML zur differenzierten Therapielandschaft wurde

Bis 2017 war Chemotherapie die einzige Standardoption für nahezu alle AML-Patienten, unabhängig von ihrer genetischen Konstellation. Seitdem hat die FDA mehr als zehn neue Wirkstoffe für AML zugelassen. FLT3-Inhibitoren wie Midostaurin (zugelassen 2017) erschlossen erstmals eine gezielte Therapie für Patienten mit FLT3-Mutationen. IDH1- und IDH2-Inhibitoren (Ivosidenib, zugelassen 2018; Enasidenib, zugelassen 2017) ermöglichten gezielte Behandlung für Patienten mit entsprechenden IDH-Mutationen.

Menin-Inhibitoren schließen jetzt die Lücke für NPM1- und KMT2A-Patienten. Das bedeutet: Ein Großteil der AML-Population hat heute mindestens eine zielgerichtete Option statt universeller Chemotherapie. 2010 gab es für AML außer Chemotherapie und Stammzelltransplantation kaum Optionen. In weniger als 15 Jahren hat sich die Therapielandschaft grundlegend verändert.

Drei Bedingungen, damit Menin-Inhibitoren zum AML-Standard werden

Damit diese Wirkstoffe von der Zweitlinie in die Erstbehandlung rücken, müssen drei Bedingungen erfüllt sein.

Erstens müssen laufende Studien die Wirksamkeit in der Erstlinie bestätigen. Die aktuellen Zulassungen gelten ausschließlich für Patienten nach Rückfall oder erstem Therapieversagen. Mehrere laufende klinische Studien prüfen die Kombination von Menin-Inhibitoren mit intensiver oder niedrig dosierter Chemotherapie bereits bei frisch diagnostizierter AML.

Zweitens hängt die Breite des Einsatzes vom Zugang ab. Beide Wirkstoffe stammen von spezialisierten Pharmaunternehmen. Für Deutschland bedeutet das: Erstattungsentscheidungen nach IQWiG-Nutzenbewertung und Kassenverhandlungen werden darüber entscheiden, ob Patienten außerhalb von Studienzentren Zugang erhalten.

Drittens wird die Behandlung von Resistenzen eine zentrale Frage sein. Kombinationsstrategien mit Venetoclax, Azacitidin oder anderen Wirkstoffen werden derzeit in Studien untersucht. Für Wissenschaftler am Dana-Farber Cancer Institute, dessen Forschung zur NPM1-Zulassung von Revumenib beigetragen hat, ist das die entscheidende nächste Phase: nicht ob Menin-Inhibitoren wirken, sondern wie lange und wie sich die Wirkdauer verlängern lässt.