Gentherapie senkt Cholesterin dauerhaft um 53 Prozent

Wer ein einziges Gen in Leberzellen ausschaltet, könnte Menschen mit gefährlich hohem Cholesterin dauerhaft helfen: Ein Phase-1b-Versuch mit dem Basiseditionsmittel VERVE-102 senkte den LDL-Wert bei Patienten im Durchschnitt um 53 Prozent, ohne Statine und ohne deren Nebenwirkungen. Parallel zeigen Labordaten aus Barcelona, dass eine molekulare DNA-Haarnadel dasselbe Zielprotein in menschlichen Leberzellen um 87 Prozent reduziert. Beide Ansätze greifen dasselbe Gen an: PCSK9.

Was PCSK9 mit Cholesterin macht

PCSK9 ist ein Protein, das Leberzellen daran hindert, LDL-Cholesterin aus dem Blut aufzunehmen. Je mehr PCSK9 der Körper produziert, desto mehr LDL verbleibt im Blutkreislauf und lagert sich in Arterienwänden ab. Bei Menschen mit familiärer Hypercholesterinämie, einer Erbkrankheit die etwa eine von 250 Personen betrifft, ist dieser Mechanismus dauerhaft gestört. Der LDL-Wert liegt oft drei- bis fünfmal über dem Normalwert, Herzinfarkte treten bereits in jungen Jahren auf. Statine helfen vielen Betroffenen, aber rund 20 Prozent vertragen sie schlecht, insbesondere wegen Muskelschmerzen und Muskelschwäche. Bestehende PCSK9-Hemmer wie Antikörpertherapien müssen alle zwei bis vier Wochen injiziert werden und bleiben teuer.

Der entscheidende Unterschied der neuen Ansätze: Sie verändern das Gen dauerhaft, statt ein Protein zu blockieren. Eine einmalige Behandlung soll reichen.

Zwei Ansätze auf verschiedenen Entwicklungsstufen

Das Bostoner Biotechunternehmen Verve Therapeutics hat VERVE-102 entwickelt, ein Basiseditionsmittel: Es bringt eine molekulare Schere in Leberzellen, die an einer gezielten Stelle im PCSK9-Gen einen Buchstaben des genetischen Codes verändert und das Gen damit dauerhaft stilllegt. Im Phase-1b-Versuch Heart-2 erhielten laut Verve Therapeutics 14 Patienten mit erblicher Hypercholesterinämie und vorzeitiger Koronararterienerkrankung das Mittel in aufsteigenden Dosen. Die höchste Dosisgruppe (0,6 mg/kg) zeigte eine mittlere LDL-Senkung von 53 Prozent, einzelne Patienten erreichten bis zu 69 Prozent. Behandlungsbedingte schwerwiegende Nebenwirkungen traten laut Studienbericht nicht auf. Die Ergebnisse erschienen 2026 in der Fachzeitschrift Nature Medicine.

Ein zweiter Ansatz kommt von Forschern der Universität Barcelona in Zusammenarbeit mit der Universität Oregon. Sie setzen sogenannte Polypurin-Haarnadelstrukturen (PPRHs) ein, kurze DNA-Moleküle die sich an das PCSK9-Gen binden und es blockieren. Der Kandidat HpE12 reduzierte in menschlichen Leberzellen laut dem im Fachblatt Biochemical Pharmacology (2026) veröffentlichten Bericht den PCSK9-Proteinspiegel um 87 Prozent und die PCSK9-Boten-RNA um 74 Prozent innerhalb von 24 Stunden. In transgenen Mäusen senkte eine einzige Injektion das PCSK9 im Blutplasma um 50 Prozent und das Gesamtcholesterin um 47 Prozent. Klinische Studien am Menschen stehen für diesen Ansatz noch aus.

Im Vergleich: Wie andere Durchbrüche in die Praxis kamen

Die Kombination aus starken Labordaten und klinischem Proof-of-concept folgt einem Muster, das aus der Infektionsmedizin und Hämatologie bekannt ist. Hepatitis C galt jahrzehntelang als nicht heilbar; ab 2014 brachten direktwirkende antivirale Wirkstoffe Heilungsraten von über 95 Prozent. Das ermöglichte die WHO-Strategie zur weltweiten Eliminierung bis 2030. Bei HIV ermöglichte die Dreierkombinationstherapie ab 1996 eine Lebenserwartung, die heute nahezu der Allgemeinbevölkerung entspricht. Für Sichelzellanämie wurde 2023 mit Casgevy das erste CRISPR-basierte Gentherapeutikum weltweit zugelassen, entwickelt von Vertex Pharmaceuticals und CRISPR Therapeutics. In allen drei Fällen dauerte es von ersten Mechanismustudien bis zur Zulassung 15 bis 25 Jahre.

Für die rund 35 Millionen Menschen weltweit mit familiärer Hypercholesterinämie wäre eine einmalige Genkorrektur ein Paradigmenwechsel. Statine, die täglich eingenommen werden müssen, haben eine bekannte Adhärenzproblematik: Studien zeigen, dass nach einem Jahr die Hälfte der Patienten die Medikation bereits wieder abgesetzt hat.

Drei offene Fragen bis zur Praxisreife

VERVE-102 plant nach dem Phase-1b-Abschluss eine Phase-2-Studie in mehreren Ländern, darunter Großbritannien, Kanada und Australien. Bis zur Zulassung sind mehrere Jahre zu rechnen. Drei Bedingungen müssen sich erfüllen, damit diese Therapien die kardiologische Praxis verändern: Erstens müssen Langzeitdaten zeigen, dass die Genveränderung in Leberzellen dauerhaft wirkt und keine unerwünschten Effekte in anderen Geweben auslöst. Zweitens muss die Sicherheit der Basisedition im PCSK9-Gen für größere Patientengruppen mit unterschiedlichen Vorerkrankungen belegt werden. Drittens ist die Frage der Bezahlbarkeit noch offen: Gentherapien wie Casgevy kosten derzeit bis zu 2,2 Millionen US-Dollar pro Behandlung, was selbst bei einmaliger Anwendung die Gesundheitssysteme vor Finanzierungsfragen stellt. Für VERVE-102 liegen noch keine Preisangaben vor.