Synthetisches Vitamin K dreifacht Neuronenwachstum

Vitamin K kennen die meisten als Gerinnungsvitamin, als Nervenwachstumsstoff kaum jemand. Ein Forscherteam der Shibaura Institute of Technology in Tokio hat die Molekülstruktur von Vitamin K gezielt verändert, indem es seine natürliche Seitenkette gegen eine Retinsäure-Kette austauschte. Das Ergebnis: Die neue Verbindung wandelt dreimal so viele neurale Stammzellen in Neuronen um wie natürliches Vitamin K und überquert dabei die Blut-Hirn-Schranke, was bisherigen Wirkstoffen gegen Alzheimer und Parkinson häufig nicht gelang.

Vitamin K jenseits der Blutgerinnung

Vitamin K ist vor allem als Gerinnungsvitamin bekannt. Seit den frühen 2000er Jahren zeigen Studien, dass es auch im Nervensystem neuroprotektive Funktionen übernimmt und neurale Vorläuferzellen stimulieren kann: jene Zellen, aus denen sich Neuronen entwickeln. Das Problem ist die geringe Wirkstärke und die Schwierigkeit, natürliches Vitamin K zuverlässig durch die Blut-Hirn-Schranke zu bringen.

Neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer und Parkinson zerstören schrittweise Nervenzellen im Gehirn. Alzheimer ist laut Weltgesundheitsorganisation für 60 bis 70 Prozent aller Demenzkrankheiten verantwortlich, weltweit sind rund 55 Millionen Menschen betroffen. Therapeutika, die den Krankheitsprozess aufhalten, sind erst seit 2023 verfügbar. Neuronen, die einmal verloren gehen, wachsen bislang nicht zurück.

Hybridstruktur aus zwei Vitaminen

Das Team um assoziierten Professor Yoshihisa Hirota und Professor Yoshitomo Suhara vom Department of Bioscience and Engineering der Shibaura Institute of Technology hat 12 Vitamin-K-Analoga synthetisiert. Bei diesen wurde, wie die Forscher in ACS Chemical Neuroscience veröffentlichten, die natürliche Seitenkette des Vitamin K gegen eine Kette aus Retinsäure ausgetauscht. Retinsäure ist die aktive Form von Vitamin A und ein bekannter starker Regler der Zelldifferenzierung.

Das vielversprechendste Molekül, in der Publikation als Verbindung 7 bezeichnet, erzielte in Zellexperimenten rund dreimal so viel Aktivität bei der Umwandlung neuraler Vorläuferzellen in Neuronen wie natürliches Vitamin K. Der Wirkmechanismus: Die Verbindungen aktivieren den Rezeptor mGluR1, der die Differenzierung dieser Stammzellen steuert. In pharmakologischen Studien an Mäusen zeigten die Substanzen effektive Penetration der Blut-Hirn-Schranke ohne toxische Wirkungen in den bisher untersuchten Dosen.

Im Vergleich zur bisherigen Alzheimerforschung

Die bislang zugelassenen Alzheimertherapien setzen an Amyloid-Plaques an, also abgebauten Proteinfragmenten, die Nervenzellen schädigen. Lecanemab (Leqembi), das die FDA 2023 zuließ, verlangsamte in der klinischen CLARITY-AD-Studie den kognitiven Abbau laut New England Journal of Medicine um 27 Prozent gegenüber Placebo über 18 Monate. Das ist ein bedeutsamer Fortschritt. Verlorene Neuronen entstehen dadurch nicht neu.

Stammzelltherapien für das Gehirn verfolgen einen anderen Weg: Zellen werden außerhalb des Körpers kultiviert und transplantiert, was hohe Kosten und Abstoßungsrisiken bedeutet und weiterhin experimentell ist. Die japanischen Vitamin-K-Verbindungen stimulieren stattdessen die körpereigenen neuralen Stammzellen direkt und von innen. Eine vergleichbare Idee hatte die jahrzehntelange Forschung am hirnstimulierenden Wachstumsfaktor BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor). Dieser überwindet die Blut-Hirn-Schranke jedoch kaum zuverlässig, weshalb kein Wirkstoff aus dieser Klasse bislang zugelassen wurde. Dass die neuen Verbindungen genau dieses Hindernis nehmen, ist der entscheidende Unterschied zu vielen bisherigen Ansätzen.

Von der Maus zum Menschen: Drei Voraussetzungen

Der Weg von einem Zellexperiment zur klinischen Anwendung dauert bei Erkrankungen des Zentralnervensystems länger als in den meisten anderen Bereichen. Drei Bedingungen müssen erfüllt sein, bevor die neuen Verbindungen am Menschen erprobt werden können.

Erstens müssen Sicherheit und Wirksamkeit in größeren Tiermodellen belegt sein. Das Forscherteam plant nach eigenen Angaben weitere Tierstudien als unmittelbaren nächsten Schritt. Zweitens braucht es systematische Dosierungsdaten. Retinsäure-Verbindungen sind potent und können bei zu hoher Konzentration selbst zellschädigend wirken. Verbindung 7 zeigte in den bisherigen Experimenten keine Toxizität, aber Dosisfindungsstudien fehlen noch vollständig. Drittens muss die klinische Indikation klar definiert werden. Alzheimer und Parkinson unterscheiden sich erheblich in den betroffenen Hirnregionen und Zelltypen. Ob eine einzige Wirkstoffklasse beide Erkrankungen ansprechen kann oder ob spezifische Varianten nötig sind, ist noch offen.

Gelingen alle drei Schritte, könnte eine erste klinische Phase-I-Studie in einigen Jahren beginnen. Für eine Erkrankungsgruppe, die bislang kaum von restorativen Ansätzen profitiert hat, wäre das ein qualitativ neuer Schritt.